Genetische oorzaken van Alzheimer zijn: een onbalans in chromosoom 21 (Syndroom van down), mutaties in de ß-Amyloid voorloper van het eiwit gen APP op chromosoom 21, het Preseniline 1 gen op chromosoom 14 en het preseniline 2 gen op chromosoom 1 in de autosomale dominant early onset familial AD: het overerven van de apolipoprotein E4 allelen op chromosoom 19 zijn genetische risco factoren voor zowel early als late onset erfelijke Alzheimer (FAD) en toevallige Alzheimer (AD). Een ander risco factor voor erfelijke Alzheimer en toevallig Alzheimer is het erven van de apolipoprotein E4 allelen op chromosoom 19. (1)

APP is een type 1 integrale membraan glycoproteine, waarvan de functies nog niet bekend zijn. APP is verwerkt door verschillende pathways, waaronder: de splitsing bij positie 16 van Aß door α-secretase, door α-secretase wordt de Aß peptide “verbroken”, waardoor er geen Aß vorming plaatsvindt. De splitsing van APP door gamma of beta secretase leidt tot de productie en afscheiding van Aß peptide. (1)

De eiwitten ps1 (preseniline 1) en ps2 (preseniline 2) zijn subunits van het gamma-secretase complex. Het preseniline deel in gamma-secretases zijn verantwoordelijk voor de hoofd functie van het complex, namelijk het splijten van eiwitten in kleinere eiwitten en peptides (prosteolyse). Het gamma-secretase complex bevindt zich in celmembranen waar het veel verschillende transmembrane eiwitten splijt, waaronder APP (amyloid precursor protein) in onder andere αAPP en amyloid-beta peptide.

FAD mutaties hebben invoed op de verwerking van APP (amyloid precursor protein) en de productie van Aß (amyloid-beta). Bij Alzheimer vinden er missense mutaties (puntmutaties die leiden tot een verandering in een aminozuur-specifiek codon) plaats in het APP-gen. Mutaties die nu gevonden zijn liggen in codon 670 en 671, waarbij lysine in asparagine verandert en methionine in leucine verandert. Een andere mutatie in het transmembraan domein leidt tot de verandering van isoleucine, fenylalanine of glycine in valine. Dit gaat samen met een klein deel van de autosomale dominante familiale alzheimer ziektegevallen. (1)

(1) http://hmg.oxfordjournals.org/content/6/9/1535.long

(2) Geriatrics and Gerontology International 2003; 175–188 REVIEW ARTICLE Alzheimer’s disease: Mechanisms and development of therapeutic strategies Takeshi Tabira. National Institute for Longevity Sciences, Obu, Aichi, Japan