Er wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijke behandelingen voor het tegengaan van de symptomen van Alzheimer of voor het tegengaan van de Alzheimer (afbraak van neuronen in de hersenen) zelf. Er zijn behandelingen en preventiemiddelen onderzocht tegen Alzheimer die worden onderverdeeld in een aantal subcategorieën; Vaccinatie, secretase remmers, cholesterolremmers , sterïodeloze ontstekingsremmers en oestrogeen. (1)

Vaccinatie

Meer dan tien jaar gelden zijn er onderzoeken gedaan met muismodellen (PDAPP muizen) naar een mogelijke behandeling van Alzheimer met buhlp van amyloïde ß-proteïne vaccinatie. De PDAPP muis is als eerste beschreven in 1995 en is het muismodel voor Alzheimer. Dit model heeft een hoge expressie van het humane APP gen. Uit de onderzoek is gebleken dat de PDAPP muizen die geïmmuniseerd waren met een Aß1-42 peptide en adjuvans een significante vermindering vertoonden van amyloïde balasting in de hersenen en een verbetering van de cognitieve functies na een Amyloïde ß-proteïne vaccinatie, genoemd AN1792. Omdat fase 1 (eerste immunisatie) van het onderzoek geen bijwerkingen vertoonden werd fase 2 (tweede immunisatie) van het onderzoek op gang gezet in Europa en de VS. Omdat de tweede immunisatie wel bijwerkingen opleverde (hersenontsteking) werden de onderzoeken stopgezet.  De meeste patiënten met de AN1792 vaccinatie hadden verhoogde niveaus van antilichamen die SP amyloïde herkenden maar niet APP en Aß. Toen er autopsie werd uitgevoerd op een patiënt die hersenontsteking had gekregen na de tweede vaccinatie was er een opruiende verandering in de hersenen zichtbaar. Namelijk een vermindering van SP amyloïde in de hersengebieden zoals voorspeld. Omdat vaccinatie therapie veelbelovend lijkt te zijn, wordt er in de toekomst onderzoek gedaan naar veiligere vaccinaties. (1)

Secretase remmers

In 2001 is er onderzoek gedaan naar de werking van secretase remmers op het tegengaan van de symptomen van Alzheimer. γ-Secretase is een aspartyl protease. Secretase remmers remmen de γ-secretase activiteit en verminderen daardoor de Aß40 en Aß42 productie. Een sulfonamidederivaat heeft ook aangetoond de γ-secretase te remmen. Omdat de γ-secretase betrokken is bij de Notch receptor productie, moeten er APP specifieke remmers worden ontwikkeld, zodat alleen het stuk dat geremd moet worden ook daadwerkelijk geremd wordt en geen andere onderdelen van de route. Een mogelijkheid voor een dergelijke specifieke remmer is het JLK onderdeel. Deze remde namelijk wel de Aß productie, maar concureerde niet met de andere γ-secretase remmers. Bovendien ging deze ook geen reactie aan met PS-1. In 2005 werd duidelijk dat de γ-secretase remmers echt de Alzheimer plaques konden voorkomen, maar dat er bijwerkingen ontstonden. Ze belemmerden namelijk ook de differentiatie van darmepitheelcellen. In dierproeven en in fase I van klinische trials lopen bijna alle onderzoekers tegen hetzelfde probleem op: darmschade. Daarom wordt er gezegd dat dit medicijn tegen Alzheimer nooit op de markt zal komen. (1)

 

Cholesterolremmers

Cholesterol is al bekend als een risicofactor voor het ontwikkelen van Alzheimer. Ongeveer 70% van alle patiënten die overleden zijn aan hart- en vaatziekten had SP in de hersenen. Ook is ApoE e4 een risicofactor voor beide ziekten; Alzheimer en cerebrovasculaire aandoeningen. Muizen die behandeld zijn met een verhoogd cholesterol dieet hadden ß amyloid afwijkingen in hun hersenen, en de patiënten die statines gebruikte als behandeling tegen cholesterol vertoonden een significante vermindering in het voorkomen van Alzheimer. In het artikel Cholesterol and Alzheimer’s disease; Is there a link? wordt uitgelegd wat de relatie is tussen Alzheimer en cholesterol-medicatie. De Aß-amyloid peptide (Aß) is het belangrijkste component van senile plaques, die een pathologisch kenmerk zijn van Alzheimer. Deze bevinding heeft geleid tot de amyloid hypothesis, wat inhoud dat Aß een cascade triggerd dat uiteindelijk neurodegeneratie veroorzaakt. Er zijn wetenschappelijke gegevens die wijzen op een relatie tussen Alzheimer en Cholesterol. Aß komt in twee verschillende soorten voor namelijk; Aß40 en Aß42 (verschil in lengte van de C-terminus). Aß42 is langer en aggregeert meer en is de grootste trigger van de amyloid cascade. De hypothese wordt ondersteund door wetenschappelijke data over het DNA van de autosomaal dominante vorm van Alzheimer. De mutaties bevinden zich in de genen van amyloid precursor protein (APP), prenesilin 1 (PS1) of preneselin 2 (PS2) en dit leid tot een verhoogde productie van Aß42. In het geval van Alzheimer waar Aß42 productie verhoogd is, wordt deze niet volledig geklaard en zullen er amyloid fibrillen gevormd worden. Deze Aß42 overproductie is de aanleiding van de vorming van senile plaques. Er wordt gesuggereerd dat apolipoproteïne (apoE) ook een van deze factoren is die de klaring van Aß42 nadelig beïnvloeden. ApoE is ook betrokken in de hersenen bij de overdracht van cholesterol van hoge concentraties naar lage concentraties. Uit eerdere onderzoeken is al gebleken dat er een relatie bestaat tussen een verhoogde (midlife) cholesterolgehalte en (latelife) cognitieve stoornis van Alzheimer. Twee recente studies beweren dat er een verminderd voorkomen van Alzheimer wordt geassocieerd met het gebruik van statines als behandeling van hypercholesterolemia. Hierbij was de kans op ontwikkeling van AD 60-73% lager bij gebruik van statines. Bovendien hebben dierlijke studies een associatie aangetoond tussen de Aß-amyloïde productie en cholesterol. Neuronen verkrijgen cholesterol door de novo-synthese of door de overdracht van cholesterol uit andere cellen in het CZS. Statines verminderen deze novo-synthese van cholesterol door de remming van 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A reductase (HMG-CoA reductase). APP heeft een amyloidogenische werking (ß splitsing) en een nonamyloidogenische werking (α secretase splitsing). De nonamyloidogenische werking van APP is de splitsing door α-secretase binnen het Aß-amyloid peptide domein om αAPPsec vrij te geven. Een laag cholesterolgehalte stimuleert deze route. α-Secretase splitsing moet dus plaatsvinden in cholesterolarme membraandomeinen. Het opwekken van Aß gebeurt in twee stappen; splitsing door ß-secretase en splitsing door γ-secretase. Voor de ß-secretase splitsing is cholesterol vereist en moet dus plaatsvinden in cholesterol rijke membraandomeinen. Caveolea zijn betrokken bij de cholesterol afhankelijke regulatie van specifieke signaaltransductieroutes. Statines verminderen de ontstekingsreactie door het remmen van de aanvoer van induceerbaar stikstofoxide synthase, een enzym dat verwijst naar caveolea. Caveolea kunnen fungeren als steigers van eiwitten binnen membranen door het splitsen en concentreren van signaalmoleculen. Er worden in het artikel verschillende hypothesen gegeven voor de rol van apoE bij Alzheimer; verhoogde Aß fibrillogenese, verlaagde Aß klaring en verminderde neuronenreparatie van apoE4 in vergelijking met apoE3 en apoE2. Wat wel een feit is, is dat het apoE4 gen geassocieerd is met een verhoogd cholesterolgehalte, waardoor meer Aß wordt geproduceerd. De verschillende mogelijkheden hoe het verlagen van cholesterol Alzheimer kunnen beïnvloeden kan nog worden onderzocht. Wanneer ook daadwerkelijke een relatie bestaat tussen Alzheimer en cholesterol, en kan de behandeling van cholesterol d.m.v. statines de kans op Alzheimer verminderen kan dit meedragen aan het onderzoek naar medicatie en preventie van Alzheimer. (2)

Sterïodeloze ontstekingsremmers

Seniele plaques vertonen ontstekingsreacties, en reumatoïde artritispatiënten hebben een lagere incidentie van Alzheimer. Het is bewezen dan de gebruikers van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) hebben een beduidend lage incidentie van Alzheimer. Een dubbel-blind studie van indomethacine in Alzheimerpatiënten liet zien dat de ziekte significant geremd werd. indomethacine is een prostaglandinesynthetaseremmer met een pijnstillende, ontstekingsremmende en koortswerende werking. Indometacine is een NSAID uit de groep azijnzuurderivaten. Binnen deze groep is het een van de sterkst werkende middelen. Het effect was aanwezig, maar wel heel gering. Ook zijn er vele bijwerkingen gevonden van dit medicijn zoals maagbloedingen. Aan dit soort bijwerkingen moet gewerkt worden als men dit product als medicijn tegen Alzheimer op de markt wil brengen. Ibuprofen en sulindac sulfide hebben ook een onderdrukkende werking tegen de Aß productie zonder dat dit invloed heeft op het Notch proces. Door het analyseren van dit mechanisme kan er een geneesmiddel worden ontwikkeld dat zodanig de Aß productie onderdrukt zonder dat dit invloed heeft op andere substraten. (1)

Oestrogeen

Postmenopauzale vrouwen die oestrogeen ontvingen hadden een significant lage incidentie van Alzheimer. Ook onderdrukt oestrogeen de voorgang van Alzheimer. Echter heeft een grootschalige studie niet bewezen dat oestrogeen ook daadwerkelijk werkzaam is tegen Alzheimer. Het is wel bekend dat oestrogeen een positief effect heeft op de α-secretase activiteit. Ook hebben antioxidanten zoals vitamine E een onderdrukkende werking op de neuronenafsterving. In de nabije toekomst zal er een medicijn ontwikkeld worden die gebruik maken van deze componenten. (1)

(1) Geriatrics and Gerontology International 2003; 175–188 REVIEW ARTICLE Alzheimer’s disease: Mechanisms and development of therapeutic strategies Takeshi Tabira. National Institute for Longevity Sciences, Obu, Aichi, Japan

(2) Neurology 2001 Sep 25, p 1089-1093.Cholesterol and Alzheimer's disease: is there a link? Simons M, Keller P, Dichgans J, Schulz JB.